Приложение
Наряду с пользой, приносимой лечебными препаратами вообще и химиотерапевтическими средствами в частности, нельзя не отметить, что на пути химиотерапии в настоящее время появился серьезный тормоз в виде так называемой лекарственной болезни, развитие которой само по себе крайне нежелательно, а иногда и просто опасно. Недаром все чаще раздаются голоса, что мы живем в век все более безопасной хирургии и все более опасной терапии. Присоединение лекарственной болезни значительно утяжеляет течение основной патологии, затрудняет диагностику и особенно лечение.
В литературе до последнего времени можно встретить различные термины для обозначения осложнений при лечении лекраственными препаратами: побочные действия, сверхчувствительность, идиосинкразия, лекарственная аллергия и так далее. Нам кажется, что термин "лекарственная болезнь", предложенный еще в 1901(!!) году отечественным терапевтом Е.А.Аркиным и возрожденный Е.М.Тареевым (1955), наиболее удачен, так как отражает весьма серьезные патологические процессы в организме человека, возникающие в результате введения различных лекарственных препаратов.
При таком представлении нельзя пользоваться термином "побочное действие", так как он не отражает всей глубины изменений в организме больного; нельзя пользоваться и другими понятиями (сверхчувствительность, идиосинкразия или лекарственная аллергия), которые подчеркивают лишь важное значение аллергических реакций при развитии лекарственной болезни, но не являются единственными патологическими проявлениями. В патогенезе лекарственной болезни наряду с аллергическими реакциями необходимо учитывать аутоиммунные процессы, нейрогуморальные изменения, развитие дистрофических процессов, лекарственного дисбактериоза, нарушение защитных компенсаторных механизмов и т.д. Только с учетом всех факторов можно представить развитие тех изменений в организме больного в процессе применения разнообразных лекарственных средств, которые мы считаем проявлениями лекарственной болезни.
В последние 20 лет проблема лекарственной болезни стала привлекать внимание врачей различных специальностей. Значительный интерес к ней вызван, с одной стороны, учащением случаев и утяжелением течения лекарственной болезни (ЛБ), а с другой стороны, как всякая "вторая болезнь", чем по-существу обычно и является лекарственная, она вносит выраженные изменения в течение и прогноз основного заболевания, нередко переводя его даже в сопутствующее (!)
Разнообразие клинических форм лекарственной болезни, неоднородность патологических состояний, а также возможность скрытого течения лекарственной болезни без клинических проявлений, определяемая лишь лабораторными тестами; эти и многие другие причины создают трудности в диагностике этого заболевания. Хорошо известно, что далеко не всегда антибиотики и другие химиотерапевтические средства назначаются по показаниям. Два автора из США опубликовали материалы о необоснованном назначении лекарств в 92-95% (!!!) случаев. В нашей стране Ю. П. Бородин, проанализировав свои наблюдения, пришел к выводу, что у 75% больных назначение антибиотиков было необоснованным.
Многими авторами отмечена определенная связь между возникновением лекарственной болезни (ЛБ) и назначением повторных курсов лечения. Ю.Л.Милевская наблюдала у 88% больных появление признаков ЛБ при повторных курсах лечения, и только у 11% - при однократном. Ю.П.Бородин из 78 больных с проявлением ЛБ у 37 выявил в анамнезе (истории болезни) многократные курсы пенициллина, у 15 - двухкратные, у 18 однократные и только 8 больных отрицали в прошлом лечение пенициллином.
Один из зарубежных авторов на большом материале показал, что при лечении сульфаниламидами аллергические осложнения возникают у 5% больных при первичном применении, у 11% - при повторном. Аллергия при лечении сульфатиазином вызывается при первом курсе лечения у 5% больных, при втором - у Зб% и при третьем у 80%. Для лекарственной болезни считается типичным ее возникновение при повторных курсах ранее хорошо переносимых лекарств. Имеет значение и контакт с препаратами у сотрудников производственных цехов лекарственных средств и лечебных учреждений, который приводит к повышенной сенсибилизации (чувствительности). По данным Ф.Л.Вильшанской и Г.Б.Штейнберг у 81,2% рабочих на производстве стрептомицина, у 75,9% -тетрациклина и у 92.1% пенициллина выявлен дисбактериоз кишечника. Более чем у половины это сопровождалось дисфункцией кишечника (то есть плохим пищеварением). Отрицательное влияние контакта с аэрозолем антибиотиков выражалось также в значительном обсеменении зева, носа, глаз, влагалища некоторыми видами грибков.
Мы наблюдали одного больного 40 лет, которому на протяжении нескольких лет было проведено 8 повторных курсов лечения пенициллином, в основном по поводу острых респираторных заболеваний и ангин с рецидивирующими паратонзиллярными абсцессами. Во время последнего курса пенициллиновой терапии развился анафилактический шок и больной погиб. При гистологическом исследовании внутренних органов была отмечена острая аллергическая реакция по типу гиперчувствительности немедленного типа, что подтвердило диагноз анафилактического шока в ответ на очередное внутримышечное введение пенициллина.
Относительная передозировка медикаментов возникает не только в результате полипрагмазии, но и вследствие неполноценной работы почек. Задержка лекарств в о рганизме и в печени (в особенности из-за недостаточного обезвреживания) может привести к повышению аллергенных свойств лекарственных препаратов и также способствовать развитию ЛБ. Например, А. Ф. Фролов наблюдал возникновение ЛБ в группе больных с заболеваниями печени в 6 раз чаще, чем в контрольной группе.
Лакин и Крылов отмечают существенное влияние пестицидов на изменение фармакокинетики лекарственных веществ. Последние могут накапливаться в организме человека, в результате чего повышается активность ряда метаболических ферментов печени, которые существенно изменяют биотрансформацию лекарственных веществ. Эти же авторы отмечают влияние алкоголя на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ в зависимости от степени нарушения функции печени и других органов и курения табака, ибо в организме человека происходит взаимодействие компонентов табачного дыма с лекарственными веществами, обусловленное разными факторами, в том числе индукцией катаболических ферментов. В последнее время пристальное внимание исследователей привлекает взаимодействие лекарств и пищи.
По нашим данным и сведениям других авторов частота ЛБ при различных инфекционных заболеваниях достаточно высока. По данным следующей таблицы особенно высокий процент ЛБ отмечен у больных, поступивших с диагнозом "грипп" и "аденовирусная инфекция ":
Частота появления лекарственной болезни у больных с инфекционными заболеваниями
Брюшной тиф_____________2647____________20,9%
Риккетсиозы______________1580____________3,5%
Грипп и пр._______________1851____________30,2%
Пневмония_______________1791____________5,5%
-------------------------------------------------------------------------
Первое число после названия болезни - число больных, лечившихся химиотерапевтическими препаратами
Второе число - Средний процент лекарственной болезни
Я.Д.Бондаренко, наблюдая за 307 больными с анафилактическим шоком показал, что это осложнение чаще встречалось весной и осенью в связи с появлением ОРЗ и применением химиотерапевтических препаратов. По его наблюдениям 87% больных получили лекарственные препараты (в основном пенициллин) по поводу неосложненного гриппа, то есть необоснованно, 9% при сомнительном диагнозе и только 4% по обоснованным показаниям. В 23 случаях был летальный исход (смерть). Автор приходит к выводу, что анафилактического шока можно было избежать, если более тщательно собирать аллергологический анамнез и назначать лекарственные средства строго по показаниям.
Проанализировав истории болезни поступивших в диагностическое отделение с диагнозом "грипп" или "токсический грипп" за последние 10 лет, мы получили следующее: из 1417 больных у 517 (36,6%) отмечены проявления лекарственной болезни. Иными словами, более трети больных поступили в клинику не для лечения гриппа, а по поводу ЛБ и именно тяжесть последней послужила, очевидно, поводом для госпитализации.....
Оказалось, что из 1417 больных с нашей точки зрения только 2,1% нуждалось в лечении антибиотиками. У остальных необоснованная антибиотикотерапия привела к развитию ЛБ. Высокая частота ЛБ при гриппе, безусловно, заслуживает большого внимания и должна учитываться врачами поликлиник при назначении фармакологических средств таким больным.
Клинические проявления лекарственной болезни чрезвычайно полиморфны (разнообразны). Тареев даже считает, что лекарственные синдромы могут лежать в основе любого известного в клинике синдрома, отмеченного в процессе лечения. Общепризнанной классификации ЛБ в настоящее время нет. Классификация Тареева, предложенная им одновременно с возрождением термина "лекарственная болезнь", включает в себя:
1.Проявления собственно побочного действия помимо желаемого фармакологического эффекта на разные органы и системы больного.
2..Проявление индивидуальной непереносимости - собственно ЛБ
3. Нежелательные последствия химиотерапевтического эффекта.
Как показывают наши наблюдения, у пациентов при лечении различными химиотерапевтическими средствами, аллергическая форма и дисбактериоз встречаются чаще всего. Хотя большинство авторов не относят дисбактериоз к ЛБ, нам кажется, что понятие ЛБ можно распространить на явления суперинфекции и дисбактериоза. На общность сложных реакций, вызванных химическими веществами, с реакциями, производимыми живыми организмами и продуктами их жизнедеятельности, указывал еще Аркин в 1901 году. На основании проведенных наблюдений мы убедились, что на практике чрезвычайно трудно разграничить эти состояния, так как дисбактериоз всегда возникает на фоне аллергических состояний, и в чистом виде как таковой не встречается.
Все это дает основание, наряду с аллергией, считать явления дисбактериоза и суперинфекции своеобразной формой того же самого по существу процесса - лекарственной болезни.
Анафилактический шок
Одним из самых серьезных осложнений лекарственной терапии является анафилактический шок (АШ). До настоящего времени в литературе описано 2000 случаев АШ с летальным исходом, больше всего при лечении пенициллином, особенно при повторном его применении.
Согласно данным ВОЗ по 17 странам на 70 тысяч случаев применения пенициллина как обычного, так и пролонгированного действия, встречается 1 случай анафилактического шока, причем известно, что 10% случаев АШ оканчиваются летально, а по последним материалам Всесоюзного центра по изучению побочного действия лекарств - 3.6%. Как отмечает большинство авторов, ни доза, ни способ введения препаратов не играют решающей роли в возникновении АШ, однако они в значительной степени влияют на степень тяжести АШ. У наблюдаемой нами больной АШ развился после того, как сестра процедурного кабинета сделала инъекцию пенициллина пациентке, находящейся рядом. Случаи развития АШ от аэрозолей пенициллина наблюдали и другие авторы.
Большое значение в возникновении АШ имеет наличие у больных сопутствующих заболеваний (бронхиальные астмы, экземы и пр.), приводящие к аллергизации организма. Наиболее часто АШ развивается при лечении пенициллином. Описаны случаи возникновения АШ во время проведения внутрикожных проб и даже аппликационных средств с антибиотиками. Поэтому НЕЛЬЗЯ ДУМАТЬ, ЧТО СУЩЕСТВУЮТ БЕЗОБИДНЫЕ ЛЕКАРСТВА, в процессе лечения которыми не могут наблюдаться проявления ЛБ, в том числе АШ. Встречаются сообщения о самых, казалось бы, неожиданных случаях возникновения АШ - при применении витаминов В, амидопирина, бутадиена, при введении платифина и противотуберкулезных средств, сердечно-сосудистых, даже антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов, желатиноля и пантокрина, а также растительных лекарственных препаратов (алоэ, календула, прополис и пр.)
Мы наблюдали больную 34 лет (беременность 28 недель) с угрожающим выкидышем. При усилении болей в животе больной дома врачом скорой помощи были сделаны дважды инъекции но-шпы, по 2 мл. В роддоме, куда доставили больную, ей также ввели этот препарат, после чего у нее развился АШ, закончившийся летально.
В нашей клинике наблюдалась больная 60 лет, у которой ЛБ стала основным заболеванием, приведшим ее к смерти. Эта больная в течение нескольких дней принимала элиниум по поводу бессонницы.
АШ возникает чаще и развивается быстрее при парентеральном (уколами) введении препаратов, чем при приеме внутрь. В литературе имеются многочисленные указания на то, что АШ развивается нередко при необычных, нестандартных путях введения препарата или контакта с ним, при введении пенициллина в брюшную полость, при припудривании культи легкого во время операции, после анестезии дикаином во время медицинского аборта, при внутригортанном введении лекарств и вливании их в гайморову полость, в полость карбункула, при вдыхании пенициллино-сульфамидного порошка в полость рта, носа, при инъекции шприцем, прокипяченным после пенициллина, даже после стирки носовых платков страдающего гайморитом, которому вводили пенициллин в пазухи носа и т.д. Зарегистрированы случаи возникновения АШ в результате ошибочного введения одного антибиотика вместо другого.
АШ может возникнуть у больных разного возраста, даже у новорожденных, что недавно еще считалось невозможным, и у пожилых людей.
Накопленные материалы свидетельствуют о том, что дисбактериоз (нарушение и изменение состава кишечной микрофлоры) при желудочно-кишечных расстройствах, особенно хронических, характеризуется изменением биологических свойств основного представителя аэробной микрофлоры кишечника - кишечной палочки, снижением ее антагонистических свойств, ферментативной активности, утрате подвижности. Гемолизирующая кишечная палочка, выделенная от лиц с дисбактериозом кишечника, обладает, как правило, токсическими (отравляющими), дермонекротическими (кожноразрушающими) свойствами. Установлен и ряд функциональных нарушений организма. Например, имеющее место при нормальной микрофлоре расщепление поступающих из верхних отделов кишечника ферментов с их последующей реабсорбцией не осуществляется при дисбактериозе. Подтверждением этому служит повышенное выделение энтерокиназы, в то время как у здоровых людей она почти отсутствует в выделениях. Недостаток витаминов при дисбактериозе является одним из факторов, способствующих исчезновению активных симбионтов, нуждающихся в этих веществах, и с другой стороны - бесконкурентного роста микробов, не нуждающихся в них, как, например, стафилококка.